Novas descobertas revelam distúrbios cerebrais genéticos convergem na sinapse.
Novas descobertas revelam distúrbios cerebrais genéticos convergem na sinapse.
Os pesquisadores do Instituto Picower mostram que diferentes causas do autismo e deficiência intelectual respondem ao mesmo tratamento.
Instituto Picower para Aprendizado e Memória
janeiro 12, 2015
Vários distúrbios genéticos causam deficiência intelectual e autismo. Historicamente, estas doenças cerebrais genéticos eram vistos como intratável. No entanto, nos últimos anos os neurocientistas tem demonstrado em modelos animais que é possível reverter os efeitos debilitantes destas mutações genéticas. Mas a questão permaneceu se diferentes mutações genéticas interromper processos fisiológicos comuns. Se este fosse o caso, um tratamento desenvolvido para uma causa genética do autismo e deficiência intelectual pode ser útil para muitos outros.
Em um artigo publicado hoje na edição online da revista Nature Neuroscience , uma equipe de pesquisa liderada por Mark Bear, o Professor Picower of Neuroscience no Instituto Picower do MIT para a aprendizagem e memória, mostrou que duas causas genéticas muito diferentes de autismo e deficiência intelectual interromper a síntese de proteínas nas sinapses, e que um tratamento para uma doença desenvolvido produzido um benefício cognitivo na outra. A pesquisa foi realizada pela pós-doutorado e principal autor Di Tian, estudante Laura Stoppel e cientista de pesquisa Arnold Heynen, em colaboração com cientistas do Laboratório Cold Spring Harbor e Roche Pharmaceuticals.
Pesquisando o papel da síndrome do X frágil
Uma das causas hereditárias de deficiência intelectual e autismo é a síndrome do X frágil, que surge quando um único gene no cromossomo X, chamado FMR1, é desligado durante o desenvolvimento do cérebro. X Frágil é rara, afetando uma em cerca de 4.000 indivíduos. Em estudos anteriores usando modelos do rato do X frágil, urso e outros descobriram que a perda deste gene resulta na síntese de proteínas exagerado nas sinapses, os sites especializados de comunicação entre os neurônios.
De particular interesse, eles descobriram que esta síntese de proteínas foi estimulado pelo glutamato neurotransmissor, a jusante de um receptor de glutamato chamado mGluR5. Essa percepção levou à idéia, chamada de teoria mGluR, que o excesso de síntese de proteínas a jusante da activação mGluR5 dá origem a muitos dos sintomas psiquiátricos e neurológicos de laboratório de frágil X. Urso testar essa idéia em camundongos e descobriram que inibindo mGluR5 restaurado equilibrada a síntese de proteínas e inverteu muitos defeitos nos modelos animais.
Diferentes genes, as mesmas consequências
Outra causa de deficiência mental e autismo é a perda de uma série de genes no cromossoma humano 16, chamado um microdelecção 16p11.2. Alguns dos 27 genes afetados desempenhar um papel na regulação da síntese de proteínas, levando Urso e seus colegas a se perguntar se a síndrome de microdeleção 16p11.2 e síndrome do X frágil afetar sinapses da mesma forma. Para resolver esta questão, os pesquisadores usaram um modelo de mouse 16p11.2 microdeleção, criado por Alea Mills em Cold Spring Harbor Laboratory.
Usando análises eletrofisiológicas, bioquímicos e comportamentais, a equipe do MIT comparado este rato 16p11.2 com o que já tinha estabelecido no rato do X frágil. A síntese de proteína foi de facto interrompido sináptica no hipocampo, uma parte do cérebro importante para a formação da memória. Além disso, quando eles testaram a memória nesses camundongos, eles descobriram um déficit grave, semelhante à frágil X.
Restaurar a função cerebral após o início da doença
Estes resultados incentivou os pesquisadores do MIT para tentar melhorar a função de memória nos ratos 16p11.2 com a mesma abordagem que tem trabalhado em ratos X frágil.O tratamento com um inibidor mGluR5, fornecido por uma equipe de cientistas da Roche liderados por Lothar Lindemann, melhorou substancialmente a cognição nesses camundongos. De particular importância, se este benefício alcançado com um mês de tratamento que começou bem após o nascimento. A implicação, de acordo com Bear, é que "alguns aspectos cognitivos da doença, já que se acredita ser uma consequência intratável de desenvolvimento inicial do cérebro alterada, pode em vez disso são consequências de alterações em curso na sinalização sináptica que podem ser corrigidos pelo uso de drogas."
A pesquisa atual indica que mais de 100 mutações genéticas distintas pode se manifestar como deficiência intelectual e autismo. Os resultados atuais são animadores, pois indicam não só que as terapias de droga pode ser eficaz para melhorar a cognição e comportamento em indivíduos afetados, mas também que um tratamento desenvolvido para uma causa genética pode se aplicar de forma mais ampla a muitos outros.
Esta pesquisa foi financiada em parte pelo Instituto Howard Hughes Medical, o Instituto Nacional de Saúde Mental, a Fundação Simons, o Centro de Simons para o cérebro social no MIT, e do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano.