A Genética da Doença de Alzheimer - https://www.nia.nih.gov/
Idade e genética são os fatores de risco mais conhecidos para a doença de Alzheimer. A maioria daspessoas com doença de Alzheimer não começar a mostrar sintomas até 60 anos de idade ou mais velhos. No entanto, em casos raros, as pessoas desenvolvem a doença de Alzheimer mais cedo, entre as idades de 30 e 60. Esta forma "início precoce" da doença de Alzheimer sempre ocorre em famílias.Ela é causada por uma mutação de um dos três genes herdados de um pai que faz com que as proteínas anormais a ser formado.
No início precoce da doença de Alzheimer, as mutações no cromossoma 21, causa a formação de anormal da proteína precursora de amilóide (APP), uma mutação no cromossoma 14 causas da presenilina 1 anormal a ser feita, e uma mutação no cromossoma 1 conduz a presenilina 2 anormal. Os cientistas sabem que cada uma destas mutações desempenha um papel na clivagem de APP, uma proteína cuja função exacta ainda não é conhecida. Esta repartição é parte de um processo que gera as formas prejudiciais de beta-amilóide que levam a placas amilóides, uma característica da doença.
O "início tardio" forma mais comum da doença geralmente ocorre após os 65 anos. Enquanto nenhuma mutação de um único gene é conhecido por causar este tipo de doença de Alzheimer, a evidência de um componente hereditário é montagem. Factores ambientais e de estilo de vida podem também contribuir para o risco de desenvolvimento de início tardio Alzheimer.
O gene da apolipoproteína E (APOE) é o fator de risco genético mais forte comum identificado até o momento para início tardio de Alzheimer. O gene APOE, encontrado no cromossomo 19, vem em três formas diferentes, ou alelos: ε2, ε3 e ε4. O alelo ε2 APOE é a forma menos comum, encontrado em 5 por cento a 10 por cento das pessoas, e parece reduzir o risco. O alelo APOE ε3, a forma mais comum, é encontrada em 70 por cento a 80 por cento da população e parece desempenhar um papel neutro na doença. O alelo APOE ε4, encontrado em 10 por cento a 15 por cento da população, aumenta o risco de doença de Alzheimer por três a oito vezes, dependendo de saber se uma pessoa tem uma ou duas cópias do alelo. O alelo APOE ε4 também está associada com uma idade precoce do aparecimento da doença.
APOE ε4 é chamado de gene de fator de risco, porque aumenta o risco de uma pessoa desenvolver a doença, mas não é a causa direta. Herdando um alelo ε4 da APOE não significa que uma pessoa vai certamente desenvolver Alzheimer. Algumas pessoas com um ε4 da APOE nunca alelo a doença, e muitos que desenvolvem a doença de Alzheimer não tem alelos ε4 da APOE.
Tecnologia, Chave de Colaboração para avanços genéticos.
Os investigadores estão a trabalhar em colaboração em estudos de associação ampla de genoma (GWAS) para identificar outros genes que podem influenciar a doença de Alzheimer. Os avanços tecnológicos permitiram-lhes detectar variantes genéticas sutis envolvidos nesta desordem complexa pela digitalização de milhares de amostras de DNA de pessoas com doença de Alzheimer, bem como indivíduos não afetados.Ao identificar os fatores genéticos que possam oferecer risco ou proteção, obter insights sobre os mecanismos moleculares e vias de doenças que influenciam o início da doença e progressão.
Até 2009, a APOE ɛ4 era o único conhecido fator de risco genético para a doença de Alzheimer, mas agora pesquisadores GWAS ter detectado e confirmado uma lista crescente de outros: PICALM, CLU, CR1, BIN1, MS4A, CD2AP, EPHA1, ABCA7, SORL1 e TREM2. Em 2013, esta lista expandido para incluir mais 11 genes, descritos abaixo.
Os cientistas estão usando outras técnicas também. Seqüenciamento do genoma inteiro, que identificou o gene TREM2, capta as variações genéticas em um complemento completo de DNA de uma pessoa. Os pesquisadores também estão à procura de genes que protegem contra o desenvolvimento da doença. Este ano, identificaram um gene de protecção tal, uma variante do gene de APP, como descrito abaixo. Estas descobertas estão ajudando a descobrir os caminhos celulares envolvidos na doença de Alzheimer e pode levar a novos caminhos para abordagens terapêuticas.
Em outubro de 2013, o Projeto do Genoma Alzheimer Internacional (IGAP) anunciou os resultados de um GWAS que oferecem importantes novos insights sobre os caminhos da doença envolvidos no início tardio da doença de Alzheimer. IGAP, composta por quatro consórcios de investigação nos Estados Unidos e na Europa e apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), analisaram o DNA de mais de 74 mil voluntários, o maior GWAS genética ainda realizado em pesquisa de Alzheimer. Os investigadores partilhada amostras de DNA e os conjuntos de dados em um esforço conjunto que resultou na identificação de 11 genes novos. O estudo também trouxe à luz outras 13 variantes que merecem uma análise mais aprofundada.
Os resultados IGAP reforçada evidências sobre o envolvimento de certos caminhos na doença, tais como o papel da SORL1 na deposição de amilóide, uma característica da doença. Os resultados também lançar luz sobre os novos factores de risco do gene que podem influenciar diversas funções celulares, como por exemplo a capacidade de as células microgliais para responder à inflamação (Lambert et al., 2013).
Os pesquisadores identificaram os novos genes através da análise de dados de DNA previamente estudados e recém coletados em 74.076 voluntários mais velhos, de 15 países. Os genes recém-descobertos de risco (HLA-DRB5/HLA0DRB1, PTK2B, SLC24A4-0RING3, DSG2, INPP5D, MEF2C, NME8, ZCWPW1, CELF1, FERMT2 e CASS4) e variantes previamente identificados estão sendo examinados para os papéis que desempenham na doença de Alzheimer doença. Por exemplo, os pesquisadores estão explorando como SORL1 e CASS4 influenciar amilóide, como CASS4 e FERMT2 afetar tau, e como alguns desses genes impacto transporte lipídico, função sináptica, e outras funções celulares.
O Instituto Nacional do Envelhecimento (NIA) financiado pela Disease Genetics Consortium de Alzheimer(ADGC), na Universidade da Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, é um dos quatro sócios fundadores IGAP. Seu objetivo é identificar as variantes genéticas associadas ao risco para doença de Alzheimer. Outros recursos de infra-estrutura de pesquisa NIA apoiaram a ADGC fazendo amostras de DNA disponíveis, conjuntos de dados contendo informações biomédicas e demográficas sobre os participantes, e os dados de análise genética.
Os outros três sócios fundadores da IGAP são as coortes de Coração e Pesquisa do Envelhecimento em Genomic Epidemiologia, apoiado em parte por vários institutos do NIH e bancos de dados NIH-suportados do Estudo AGES-Reykjavik eo Atherosclerosis Risk in Communities Study; Iniciativa da Doença de Alzheimer Europeia na França, e de Pesquisa Ambiental na Doença de Alzheimer no País de Gales e Genética.
Geneticistas de Alzheimer descobriu mutações raras em um gene chamado TREM2 (desencadeamento receptor expresso em células mielóides) que aumentam o risco de doença de Alzheimer, tanto quanto três vezes (Guerreiro et al., 2013). Os cientistas descobriram que tinha anteriormente que ambas as cópias do gene TREM2 está mutado em alguns casos de demência fronto-temporal. Para saber se as mutações em apenas uma cópia do gene podem estar associados com a doença de Alzheimer, os cientistas, da Universidade College London e NIA, analisou milhares de seqüências de DNA de pessoas com e sem a doença de Alzheimer, os dados vieram de suas coleções dos investigadores e várias outras grandes coleções de todo o mundo.
A análise identificou um conjunto de mutações TREM2 que ocorreram em freqüências muito mais elevadas em pessoas com doença de Alzheimer do que nos controles. Ao contrário ε4 da APOE, as mutações TREM2 são muito raros na população em geral. No entanto, a descoberta dessas mutações lança nova luz sobre a biologia da doença de Alzheimer.
A proteína codificada pelo gene TREM2 é encontrado nas membranas de células de microglia, a principal classe de células do sistema imunológico no cérebro. Microglia ajudar a manter a saúde do cérebro, atacando e remoção de agentes infecciosos. Eles também digerem os restos celulares, incluindo beta-amilóide, e participar da remodelação em curso de comunicação entre as células, que é vital para o aprendizado ea memória. Este dado aponta para disfunção celular microglia como uma grande rota pela qual a doença pode se desenvolver e, sem dúvida, os pesquisadores imediatas para investigar mais a biologia da microglia. A descoberta de uma mutação genética rara, que protege as pessoas contra a doença de Alzheimer fornece algumas das evidências mais fortes ainda que a superprodução de beta-amilóide desempenha um papel na doença (Jonsson et al., 2012). A mutação A673T, que fica no gene da APP, foi descoberto quando pesquisadores da Decode Genetics, na Islândia esquadrinhou a seqüência de DNA do gene APP em 1.795 islandeses. A mutação, que é extremamente raro, diminui a taxa a que a proteína APP é processada para gerar as formas mais tóxicos de beta-amilóide.
Para ver como a mutação do gene afeta a cognição, os pesquisadores estudaram 3.700 residentes do lar de idosos não dementes entre 80 e 100 anos de idade. Os 41 voluntários do grupo que realizou a mutação do gene APP tiveram escores cognitivos melhor do que os de seus pares da mesma idade que não tinham a mutação do gene protetor. Esta descoberta dá uma nova esperança para a idéia de que os beta-amilóide-abaixando drogas pode ser útil no tratamento da doença de Alzheimer.
Seleção Natural e Alzheimer genes de risco
O alelo ε4 da apolipoproteína E (APOE) é o mais forte fator de risco genético conhecido para início tardio de Alzheimer. No entanto, a seleção natural favoreceu herança do gene APOE durante a evolução humana recente.
Pesquisadores da Harvard Medical School, Boston, e da Universidade de Rush, de Chicago, analisou dados de dois em grande escala GWAS e descobriu que os padrões de herança de quatro genes de susceptibilidade de Alzheimer (PICALM, BIN1, CD2AP, EPHA1) também mostram evidências de seleção positiva durante a recente evolução (Raj et al., 2012). Os pesquisadores sugerem que esses genes sinal do corpo para produzir proteínas específicas que, interagindo com outras proteínas, servem a uma função comum, talvez uma função-imune que beneficia os seres humanos durante a evolução. Desde genes de susceptibilidade de doença de Alzheimer estes não afetou estado reprodutivo, foram realizadas inúmeras gerações para a população de hoje, que está vivendo mais e, assim, desenvolver a doença
Brain Imaging e novos insights sobre Genética de Alzheimer
Os esforços para entender a base genética da doença de Alzheimer são um desafio devido à complexidade de se diagnosticar a doença. Não há duas pessoas com o show de Alzheimer exatamente os mesmos sintomas cognitivos ou comportamentais, e os sintomas podem variar de dia para dia. No entanto, estudos de imagem de pessoas com demência estão identificando padrões comuns de alterações cerebrais relacionadas ao Alzheimer. Imagens dessas mudanças cerebrais, que tendem a ser mais estáveis e podem ser medidos com mais precisão do que os sintomas clínicos, estão oferecendo novos insights sobre a base genética da doença de Alzheimer.
Os cérebros de pessoas com Alzheimer show de um colapso de conexões funcionais dentro da rede de modo padrão, um grupo de áreas do cérebro usada quando a mente "vagueia", como em devaneios. Em uma ressonância magnética funcional estudo (fMRI) de cerca de 350 participantes cognitivamente normais idade 45 a 91, pesquisadores da Universidade de Washington, St. Louis, descobriram os primeiros sinais de colapso na rede de modo padrão em pessoas com histórico familiar de início tardio A doença de Alzheimer (Wang et al., 2012). Nenhum dos participantes do estudo realizado o alelo ε4 da APOE, o fator mais forte risco genético para a doença de Alzheimer. Este estudo sugere que os outros genes, para além da APOE ε4, contribui para o risco de doença de Alzheimer em pessoas com uma história familiar da doença. Além disso, o teste para quedas na rede de modo padrão pode ajudar a identificar aqueles com maior risco.
A doença de Alzheimer também é marcado pela redução do fluxo sanguíneo para determinadas regiões do cérebro. Universidade de Wisconsin, Madison, os pesquisadores utilizaram ressonância magnética para estudar o fluxo sanguíneo nos cérebros de mais de 250 pessoas de meia-idade (Okonkwo et al., 2012). Aqueles com uma história materna de início tardio da doença de Alzheimer apresentaram alterações Alzheimer, como nos padrões de fluxo sanguíneo cerebral, incluindo a redução do fluxo sanguíneo para o hipocampo e certas regiões do córtex. É necessária mais investigação para examinar qualquer possível influência de uma história materna de Alzheimer.
Variantes genéticas influenciam o volume do hipocampo
Atrofia do hipocampo, um marcador biológico reconhecido da doença de Alzheimer, é influenciado por vários factores vasculares e metabólicos. Volume do hipocampo é uma característica hereditária, mensuráveis, que mostra alterações detectáveis ao longo da vida. Pesquisadores da Universidade de Boston e de outras instituições explorou as influências genéticas no volume do hipocampo através da realização de uma análise GWAS nas coortes de Coração e Aging Research em Genomic Epidemiology Consortium em pessoas sem demência de estudos de base comunitária (Bis et al., 2012).
Os investigadores detectaram loci genéticos associados com o volume do hipocampo, implicando genes relacionados com a saúde e normal funcionamento dos neurônios (genes de lista), a morte celular (HRK), desenvolvimento (WIF1), o estresse oxidativo (MSR3B), Limpeza de proteína (FBXW8) e neurogênese (ASTN2), bem como as enzimas alvo de novos medicamentos para diabetes (DPP4). Este achado sugere influências genéticas sobre o tamanho do hipocampo e, possivelmente, o risco de declínio cognitivo e demência.
Pesquisadores da Universidade de Boston e de outras instituições procuraram genes associados a padrões de degeneração cerebral comumente visto em pessoas com doença de Alzheimer, incluindo a degeneração do hipocampo, uma região do cérebro importante para o aprendizado ea memória (Melville et al., 2012). Eles analisaram exames de ressonância magnética de mais de 1.600 indivíduos mais velhos com a doença de Alzheimer, transtorno cognitivo leve, ou cognição normal, que estão participando de Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer.
A equipe de pesquisa identificou quatro genes associados com a degeneração do hipocampo, incluindo três novos genes não previamente suspeitos de estar envolvidos na doença de Alzheimer: F5, SELP e SYNPR. Os genes F5 e SELP dirigir a produção das proteínas do Factor V e P-selectina, que estão envolvidos na coagulação do sangue e função dos vasos sanguíneos, respectivamente. SYNPR está envolvido na produção de uma proteína que é essencial para o funcionamento normal das sinapses.